La neurofibromatosi si riferisce a diverse malattie genetiche correlate che hanno manifestazioni cliniche sovrapposte. Essa provoca vari tipi di tumori benigni o maligni che coinvolgono nervi centrali o periferici e spesso causa macule pigmentate e talvolta altre manifestazioni. La diagnosi è principalmente clinica e sulla base di criteri specifici. I tumori benigni possono essere rimossi chirurgicamente, mentre i tumori maligni (che sono meno frequenti) possono essere trattati con radioterapia o chemioterapia.

Tipi di neurofibromatosi

Esistono 3 tipi principali di neurofibromatosi: neurofibromatosi di tipo 1, schwannomatosi correlata a NF2 (NF2) e schwannomatosi non-NF2. Si noti che la schwannomatosi correlata a NF2 e la schwannomatosi non-NF2 sono terminologie raccomandate dall’International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC) perché riflettono meglio i criteri aggiornati per questi disturbi che incorporano le caratteristiche cliniche e i test genetici (1). (Vedi anche tabella Diagnosi della neurofibromatosi.)

La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1, o malattia di von Recklinghausen) è più diffusa, verificandosi in 1 su 4650 persone in uno studio condotto nel Regno Unito (2). Essa causa manifestazioni neurologiche, cutanee e talvolta ortopediche o dei tessuti molli. Il gene NF1 si trova sulla banda 17q11.2 e codifica la sintesi della neurofibromina; sono state identificate > 1000 mutazioni. Anche se è una malattia autosomica dominante, il 20-50% dei casi è provocato da una mutazione de novo delle cellule germinali.

Schwannomatosi correlata a NF2 (NF2)

La schwannomatosi correlata a NF2 rappresenta il 10% dei casi, verificandosi in circa 1 su 25 000 persone in uno studio del Nord-Ovest dell’Inghilterra (3). Si manifesta principalmente come un schwannoma vestibolare bilaterale congenito (neuroma acustico). Il gene della neurofibromatosi di tipo 2 (NF2) si trova sulla banda 22q11 e codifica la sintesi di merlino, un soppressore del tumore; sono state identificate 200 mutazioni. Circa la metà dei pazienti con NF2 eredita una mutazione da un genitore affetto (4).

Schwannomatosi non NF2

La schwannomatosi non-NF2 (schwannomatosi) è una malattia rara. È classificata come un terzo tipo di neurofibromatosi. Nel 15% dei casi, questo tipo è familiare e correlato a una mutazione germinale nel gene SMARCB1 o LZTR1. Questi geni sono geni oncosoppressori ed entrambi sono localizzati sul cromosoma 22 molto vicino al gene NF2 (1). In altri casi, le basi genetiche non sono ben comprese, ma nel tessuto di alcuni pazienti, sono coinvolte altre mutazioni nello stesso gene. Due o più schwannomi si sviluppano nei nervi spinali e periferici e a volte sono molto dolorosi; tuttavia gli schwannomi vestibolari non si sviluppano. La schwannomatosi era considerata una forma di neurofibromatosi di tipo 2 perché più schwannomi sono presenti in entrambe le condizioni; tuttavia, il quadro clinico è diverso, e i geni coinvolti sono distinti.

Tipi di tumori

I tumori possono essere periferici o centrali. I tumori periferici sono frequenti nella neurofibromatosi di tipo 1 e possono svilupparsi lungo tutto il corso dei nervi periferici. I tumori sono neurofibromi che si sviluppano dalle guaine nervose e consistono di un insieme di cellule di Schwann, fibroblasti, cellule neurali e mastociti. La maggior parte compare durante l’adolescenza. Di tanto in tanto si trasformano in tumori maligni della guaina dei nervi periferici. Se ne distinguono forme multiple:

I neurofibromi cutanei sono di consistenza soffice e carnosa. I neurofibromi sottocutanei sono duri e nodulari. I neurofibromi plessiformi nodulari possono interessare le radici dei nervi spinali, tipicamente crescendo attraverso un forame intervertebrale e producendo masse intra- ed extra-spinali (tumore a manubrio). La componente intraspinale può comprimere il midollo. I neurofibromi plessiformi diffusi (noduli sottocutanei o eccesso di crescita del sottostante tessuto osseo o delle cellule di Schwann) possono essere deformanti e possono causare deficit distalmente al neurofibroma. I neurofibromi plessiformi possono diventare maligni e sembrano essere i precursori più comuni dei tumori maligni delle guaine dei nervi periferici nelle persone con neurofibromatosi di tipo 1. Gli schwannomi sono derivati da cellule di Schwann, raramente subiscono trasformazione maligna e possono presentarsi nei nervi periferici o in qualsiasi parte del corpo.

I tumori centrali hanno molteplici forme:

Gliomi ottici: questi tumori sono astrocitomi pilocitici di basso grado che possono essere asintomatici o possono progredire abbastanza per comprimere il nervo ottico e causare cecità. Essi si verificano nei bambini più piccoli; questi tumori di solito sono identificati entro i 5 anni di età e raramente si sviluppano dopo 10 anni. Si verificano nella neurofibromatosi di tipo 1.

Schwannomi vestibolari (neuromi acustici): questi tumori possono provocare capogiri, atassia, sordità e acufeni a causa della compressione dell’VIII nervo cranico; a volte causano debolezza facciale data dalla compressione del VII nervo adiacente. Essi sono il tratto distintivo della neurofibromatosi di tipo 2.

Meningiomi: questi tumori si sviluppano in alcune persone, in particolare quelle con neurofibromatosi di tipo 2.

Sintomatologia della neurofibromatosi

Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)

La maggior parte dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 è asintomatica. Alcuni si presentano con sintomi neurologici o alterazioni ossee. In > 90%, le caratteristiche lesioni cutanee sono evidenti già alla nascita o si sviluppano durante il primo anno di vita.

Le lesioni cutanee caffellatte sono costituite da macchie color caffellatte e da lentigginosi, distribuite generalmente sul tronco, sulla pelvi e nelle pieghe dei gomiti e delle ginocchia. Anche se i bambini che non hanno neurofibromatosi possono avere 2 o 3 macchie caffellatte, i bambini che hanno neurofibromatosi di tipo 1 hanno ≥ 6 di tali macule e spesso molte di più. Queste macchie sono > 5 mm nei bambini in età prepuberale affetti e > 15 mm nei pazienti in età post-puberale (vedi tabella Diagnosi della neurofibromatosi).

I neurofibromi cutanei, che sorgono lungo i piccoli nervi periferici, sono comuni. Durante la tarda infanzia compaiono questi tumori cutanei di dimensioni, forma e numerosità variabili (da alcuni a migliaia). Possono apparire color pelle o presentare un’anomalia di colorazione rosa o marrone chiaro e sono di solito asintomatiche.

I neurofibromi plessiformi possono svilupparsi e avere la tendenza a diventare di grandi dimensioni, causando strutture deformate irregolarmente ispessite, a volte con deformità grottesche che possono interferire con i nervi e altre strutture. I neurofibromi plessiformi possono anche coinvolgere i nervi cranici, in genere il V, il IX e il X.

I sintomi neurologici variano in funzione della localizzazione e del numero di neurofibromi. I neurofibromi più grandi possono premere sul loro nervo di origine e causare parestesia distale, dolore e perdita o debolezza sensoriale, a seconda della funzione del nervo che è coinvolto. I neurofibromi che si formano lungo le radici dei nervi spinali, specialmente dove le radici nervose sono contenute dalle ossa, possono comprimere le radici nervose e causare dolore radicolare, debolezza o perdita sensoriale diffusa in quella distribuzione del nervo. I neurofibromi plessiformi che comprimono i nervi cranici causano deficit tipici di questi nervi.

Manifestazioni cutanee della neurofibromatosi di tipo 1

Neurofibromi e macchie caffè-latte.

Questa foto mostra neurofibromi multipli (noduli rosa o marrone chiaro sollevati) e macchie caffè-latte (macchie brunastre piatte) sul dorso di un paziente con neurofibromatosi.

Le anomalie ossee comprendono:

Displasia fibrosa, Cisti ossee sottoperiostali, Aspetto vertebrale dentellato, Scoliosi, Assottigliamento della corticale delle ossa lunghe, Pseudoartrosi, Assenza della grande ala dello sfenoide (parete orbitaria posteriore), con conseguente esoftalmo pulsante.

Neurofibromatosi (anomalie dello scheletro)

In alcuni pazienti si possono avere glioma delle vie ottiche e noduli di Lisch (amartomi dell’iride). I gliomi ottici sono tipicamente asintomatici e non richiedono un trattamento a meno che non aumentino progressivamente di dimensioni.

I pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 possono anche avere cambiamenti nelle pareti arteriose che possono portare alla sindrome di Moyamoya (stenosi o occlusione delle arterie all’interno e intorno al circolo di Willis con formazione di piccole arterie collaterali), o aneurismi intracranici.

Alcuni bambini hanno deficit cognitivi, disturbi di apprendimento e teste leggermente più grandi.

Neurofibromatosi (noduli di Lisch).

I noduli di Lisch dell’iride sono amartomi melanotici iperpigmentati.

Bambini e adolescenti con neurofibromatosi di tipo 1 potrebbero avere leucemia mielomonocitica cronica (leucemia mielomonocitica giovanile) e rabdomiosarcoma. I feocromocitomi possono verificarsi a qualsiasi età. I tumori maligni sono molto meno frequenti, ma più frequenti rispetto alla popolazione generale; essi includono gliomi staminali sopratentoriali o encefalici e trasformazione di neurofibromi plessiformi in tumori maligni della guaina dei nervi periferici. Questi tumori possono svilupparsi a qualunque età.

Schwannomatosi correlata a NF2 (NF2).

Nella neurofibromatosi di tipo 2, possono svilupparsi schwannomi vestibolari bilaterali, che diventano sintomatici nell’infanzia o nella tarda adolescenza. Questi causano perdita dell’udito e vertigini, e talvolta cefalea o debolezza facciale. Possono presentarsi masse bilaterali dell’VIII nervo cranico (vestibolococleare).

I familiari possono presentare gliomi, meningiomi o schwannomi.

Schwannomatosi non-NF2 (schwannomatosi).

Nella schwannomatosi, si sviluppano più schwannomi sui nervi cranici, spinali e periferici. Gli schwannomi vestibolari non si sviluppano e i pazienti non diventano sordi. Inoltre, non si sviluppano altri tipi di tumori che a volte si verificano nei disturbi neurocutanei.

Il primo sintomo di schwannomatosi è di solito il dolore, che può diventare cronico e grave. Si possono sviluppare altri sintomi, a seconda della localizzazione dello schwannoma.

Diagnosi della neurofibromatosi

Valutazione clinica, RM del cervello o TC cerebrale, In alcuni casi, test genetico.

La maggior parte dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 è asintomatica e viene identificata durante controlli di routine, esami effettuati per motivi estetici o per la presenza di anamnesi familiare positiva.

La diagnosi di tutti e 3 i tipi è clinica (vedi tabella Diagnosi della neurofibromatosi) attraverso un esame obiettivo dettagliato focalizzato sui sistemi cutaneo, scheletrico e neurologico. La neurofibromatosi di tipo 1 deve essere sospettata e monitorata nei bambini che hanno più macchie caffè-latte anche se non hanno altre caratteristiche o un’anamnesi familiare di neurofibromatosi di tipo 1.

La RM cerebrale è effettuata in pazienti con sintomi o segni neurologici e, quando il test visivo dettagliato non è possibile, nei bambini più piccoli che soddisfano i criteri clinici per neurofibromatosi di tipo 1 e che potrebbero avere un glioma ottico. La RM pesata in T2 può mostrare ispessimento o tortuosità dei nervi ottici e del parenchima, lesioni iperintense che cambiano nel tempo e sono correlate alle piccole strutture cistiche nella neurofibromatosi di tipo 1; la RM può aiutare a identificare schwannomi vestibolari o meningiomi nella neurofibromatosi di tipo 2. Se un schwannoma vestibolare è sospettato, la TC della cresta petrosa può essere effettuata; essa mostra tipicamente un allargamento del canale uditivo.

Sebbene la diagnosi possa di solito essere stabilita sulla base di criteri clinici, un test genetico è raccomandato per i pazienti sospettati di avere una neurofibromatosi, ma che non soddisfano i criteri clinici.

DiM. Cristina Victorio, MD, Akron Children’s Hospital. Reviewed By Michael SD Agus, MD, Harvard Medical School. Revisionato/Rivisto nov 2023.

Tratto da Manuale MSD.